（1）SPI总线有4根线，分别是SCK，SDO，SDI，SS，可以挂多个从设备，但是在挂多个从设备时，主设备端还需要做一个n选一的译码器，用于选择将要访问的从设备，因此，主设备上的管脚需求比较多。SPI总线在只有一个从设备时，只要用到SCK，SDO，SDI这三根线，此时选择SPI比I2C总线占优。
（2）I2C总线只有两根线，SCL，SDA.，也可以挂多个从设备，对从设备的选择直接依靠协议完成，无需增加物理连线。一般情况下，当一块电路板上有多个从设备时，往往选用I2C而非SPI，因为SPI增加了额外额硬件开销以及电路板走线。
（3）I2C和SPI总线一般是读取一些PROM等从设备用。 而串行通信接口SCI（UART?），主要应用在两个智能设备之间的互相通讯。有别于SPI和I2C总线的主从模式，SCI可以是主-主模式。
另一种说法
（1）总线拓扑结构/信号路由/硬件资源耗费
IIC 只需两根信号线，而标准SPI至少四根信号，如果有多个从设备，信号需要更多。一些SPI变种虽然只使用三根线——SCLK, SS和双向的MISO/MOSI，但SS线还是要和从设备一对一根。另外，如果SPI要实现多主设备结构，总线系统需额外的逻辑和线路。用IIC 构建系统总线唯一的问题是有限的7位地址空间，但这个问题新标准已经解决——使用10位地址。从第一点上看，IIC是明显的大赢家。
（2）数据吞吐/传输速度
如果应用中必须使用高速数据传输，那么SPI是必然的选择。因为SPI是全双工，IIC 的不是。SPI没有定义速度限制，一般的实现通常能达到甚至超过10 Mbps。IIC 最高的速度也就快速+模式（1 Mbps）和高速模式（3.4 Mbps），后面的模式还需要额外的I/O缓冲区，还并不是总是容易实现的。
（3）优雅性
IIC 常被称更优雅于SPI。公正的说，我们更倾向于认为两者同等优雅和健壮。IIC的优雅在于它的特色——用很轻盈的架构实现了多主设备仲裁和设备路由。但是对使用的工程师来讲，理解总线结构更费劲，而且总线的性能不高。SPI的优点在于它的结构相当的直观简单，容易实现，并且有很好扩展性。SPI的简单性不足称其优雅，因为要用SPI搭建一个有用的通信平台，还需要在SPI之上构建特定的通信协议软件。也就是说要想获得SPI特有而IIC没有的特性——高速性能，工程师们需要付出更多的劳动。另外，这种自定的工作是完全自由的，这也说明为什么SPI没有官方标准。IIC和SPI都对低速设备通信提供了很好的支持，不过，SPI适合数据流应用，而IIC更适合“字节设备”的多主设备应用。
（4）小结
在数字通信协议簇中，IIC和SPI常称为“小”协议，相对Ethernet, USB, SATA, PCI-Express等传输速度达数百上千兆字节每秒的总线。但是，我们不能忘记的是各种总线的用途是什么。“大”协议是用于系统外的整个系统之间通信的，“小”协议是用于系统内各芯片间的通信，没有迹象表明“大”协议有必要取代“小”协议。IIC和SPI的存在和流行体现了“够用就好”的哲学。